Með stöðugri þróun sameindalíffræðitækni hefur sambandið milli genabreytinga og galla og sjúkdóma öðlast meiri og dýpri skilning.Kjarnsýrur hafa vakið mikla athygli vegna mikilla möguleika þeirra til notkunar við greiningu og meðferð sjúkdóma.Kjarnsýrulyf vísa til tilbúna DNA- eða RNA-búta með sjúkdómsmeðferðaraðgerðir.Slík lyf geta virkað beint á sjúkdómsvaldandi markgen eða sjúkdómsvaldandi mark-mRNA og gegnt hlutverki við að meðhöndla sjúkdóma á genastigi.Í samanburði við hefðbundin lyf með litlum sameindum og mótefnalyf geta kjarnsýrulyf stjórnað tjáningu gena sem valda sjúkdómum frá rótinni og hafa þá eiginleika að „meðhöndla einkennin og lækna rótina“.Kjarnsýrulyf hafa einnig augljósa kosti eins og mikla skilvirkni, litla eiturhrif og mikla sérhæfni.Síðan fyrsta kjarnsýrulyfið fomivirsennatríum kom á markað árið 1998 hafa mörg kjarnsýrulyf verið samþykkt til klínískrar meðferðar.
Kjarnsýrulyf sem nú eru á markaði á heimsvísu innihalda aðallega andsense kjarnsýra (ASO), lítið truflandi RNA (siRNA) og kjarnsýruaptamer.Að undanskildum kjarnsýruaptamerum (sem geta farið yfir 30 núkleótíð), eru kjarnsýrulyf venjulega fákirni sem samanstendur af 12 til 30 núkleótíðum, einnig þekkt sem fákirnilyf.Að auki hafa miRNA, ríbósím og deoxýríbósím einnig sýnt mikið þróunargildi í meðferð ýmissa sjúkdóma.Kjarnsýrulyf eru orðin eitt efnilegasta sviðið í rannsóknum og þróun líflækninga í dag.
Dæmi um viðurkennd kjarnsýrulyf
Antisense kjarnsýra
Antisense tækni er ný lyfjaþróunartækni sem byggir á meginreglunni um Watson-Crick basauppfyllingu, með því að nota sérstakt viðbótar DNA eða RNA brot sem eru tilbúnar tilbúnar eða tilbúnar af lífverunni til að stýra sérstaklega tjáningu markgena.Antisense kjarnsýran hefur basaröð sem er viðbót við mark-RNA og getur bundist því sérstaklega.Antisense kjarnsýrur innihalda almennt andsense DNA, andsense RNA og ríbósím.Þar á meðal, vegna eiginleika mikillar stöðugleika og lágs kostnaðar við andskynjunar-DNA, gegnir andskynjunar-DNA yfirburðastöðu í núverandi rannsóknum og notkun andsense-kjarnsýrulyfja.
Fomivirsen natríum (viðskiptaheiti Vitravene) var þróað af Ionis Novartis.Í ágúst 1998 samþykkti FDA það til að meðhöndla cýtómegalóveiru sjónhimnubólgu hjá ónæmisbældum sjúklingum (aðallega alnæmissjúklingum), og varð það fyrsta kjarnsýrulyfið sem er markaðssett.Fomivirsen hamlar að hluta próteintjáningu CMV með því að bindast sértæku mRNA (IE2) og stjórnar þar með tjáningu veirugena til að ná fram lækningalegum áhrifum.Hins vegar, vegna tilkomu árangursríkrar andretróveirumeðferðar, sem hefur fækkað mjög sjúklingum, árin 2002 og 2006, afturkallaði Novartis markaðsleyfi Fomivirsen lyfja í Evrópu og Bandaríkjunum, í sömu röð og varan hefur verið stöðvuð af markaði.
Mipomersen natríum (viðskiptaheiti Kynamro) er ASO lyf þróað af franska fyrirtækinu Genzyme.Í janúar 2013 samþykkti FDA það til að meðhöndla arfhreina ættgenga kólesterólhækkun.Mipomersen hindrar tjáningu ApoB-100 próteins (apólípópróteins) með því að bindast ApoB-100mRNA og dregur þar með verulega úr kólesteróli með lágþéttni lípópróteins í mönnum, lágþéttni lípópróteini og öðrum vísbendingum, en vegna aukaverkana eins og eiturverkana á lifur, 13. desember, sama dag 2012, hafnaði EMA einnig söluleyfi fyrir lyfinu.
Í september 2016 var Eteplirsen (viðskiptaheiti Exon 51) þróað af Sarepta til meðferðar á Duchenne vöðvarýrnun (DMD) samþykkt af FDA.DMD-sjúklingar geta venjulega ekki tjáð virkt and-rýrnunarprótein vegna stökkbreytinga í DMD geninu í líkamanum.Eteplirsen binst sérstaklega við exon 51 af pre-messenger RNA (Pre-mRNA) próteins, fjarlægir exon 51 og endurheimtir sum downstream gen. Eðlileg tjáning, umritun og þýðing til að fá hluta af dystrophin, til að ná fram meðferðaráhrifum.
Nusinersen er ASO lyf þróað af Spinraza til meðferðar á vöðvarýrnun í hrygg og var samþykkt af FDA 23. desember 2016. Árið 2018 var Inotesen þróað af Tegsedi til meðferðar á arfgengri transthyretin amyloidosis fyrir fullorðna samþykkt af FDA.Árið 2019 var Golodirsen, þróað af Sarepta til að meðhöndla Duchenne vöðvarýrnun, samþykkt af FDA.Það hefur sama verkunarmáta og Eteplirsen og verkunarstaður þess verður exon 53. Sama ár var Volanesorsen, sem Ionisand Akcea þróaði í sameiningu til meðferðar á ættgenga blóðkornahækkun, samþykkt af Lyfjastofnun Evrópu (EMA).Volanesorsen stjórnar umbrotum þríglýseríða með því að hindra framleiðslu apólípópróteins C-Ⅲ, en það hefur einnig þá aukaverkun að lækka blóðflagnamagn.
Defíbrotíð er fákirni blanda með plasmín eiginleika þróað af Jazz.Það inniheldur 90% DNA einþátta DNA og 10% DNA tvíþátta.Það var samþykkt af EMA árið 2013 og í kjölfarið samþykkt af FDA til meðferðar á alvarlegum lifrarbláæðum.Lokasjúkdómur.Defíbrótíð getur aukið virkni plasmíns, aukið plasmínógenvirkjarann, stuðlað að uppstjórnun thrombomodulins og dregið úr tjáningu von Willebrand þáttar og plasmínógenvirkjahemla til að ná fram lækningalegum áhrifum
siRNA
siRNA er lítið brot af RNA með ákveðna lengd og röð framleitt með því að skera mark-RNA.Þessi siRNA geta sérstaklega framkallað niðurbrot mark-mRNA og náð genaþagnaráhrifum.Í samanburði við efnafræðileg lítil sameindalyf hefur genaþagnaráhrif siRNA lyfja mikla sértækni og skilvirkni.
Þann 11. ágúst 2018 var fyrsta siRNA lyfið patisiran (viðskiptaheiti Onpattro) samþykkt af FDA og opinberlega hleypt af stokkunum.Þetta er einn af helstu áföngum í þróunarsögu RNA truflanatækni.Patisiran var þróað í sameiningu af Alnylam og Genzyme, dótturfyrirtæki Sanofi.Það er siRNA lyf til að meðhöndla arfgenga týroxínmiðlaða amyloidosis.Árið 2019 var givosiran (viðskiptaheiti Givlaari) samþykkt af FDA sem annað siRNA lyfið til meðferðar á bráðri lifrarporfýríu hjá fullorðnum.Árið 2020 þróaði Alnylam frumlyf af tegund I til meðferðar á börnum og fullorðnum.Lumasiran með mikilli oxalúríu var samþykkt af FDA.Í desember 2020 var Inclisiran, þróað í sameiningu af Novartis og Alnylam til að meðhöndla kólesterólhækkun fullorðinna eða blandað blóðfituhækkun, samþykkt af EMA.
Aptamer
Kjarnsýruaptamer eru fákirni sem geta bundist ýmsum marksameindum eins og litlum lífrænum sameindum, DNA, RNA, fjölpeptíðum eða próteinum með mikilli sækni og sérhæfni.Í samanburði við mótefni hafa kjarnsýruaptamer einkenni einfaldrar myndunar, lægri kostnaðar og breitt úrval af markmiðum og hafa víðtækari möguleika á lyfjanotkun við greiningu, meðferð og forvarnir sjúkdóma.
Pegaptanib er fyrsta kjarnsýruaptamer lyfið sem Valeant þróaði til meðhöndlunar á blautri aldurstengdri augnbotnshrörnun og var samþykkt af FDA árið 2004. Í kjölfarið var það samþykkt af EMA og PMDA í janúar 2006 og júlí 2008 og fór á markað.Pegaptanib hamlar æðamyndun með blöndu af staðbundinni uppbyggingu og æðaþelsvaxtarþætti til að ná fram meðferðaráhrifum.Síðan þá hefur það mætt samkeppni frá svipuðum lyfjum Lucentis og markaðshlutdeild þess hefur minnkað mikið.
Kjarnsýrulyf hafa orðið heitur reitur á klínískum lyfja- og nýrra lyfjamarkaði vegna ótrúlegra læknandi áhrifa þeirra og stutts þróunarferils.Sem vaxandi lyf stendur það frammi fyrir áskorunum á meðan það stendur frammi fyrir tækifærum.Vegna ytri eiginleika þess hafa sérhæfni, stöðugleiki og skilvirk sending kjarnsýra orðið aðalviðmiðið til að dæma hvort fákirni geti orðið mjög áhrifarík kjarnsýrulyf.Áhrif utan markhóps hafa alltaf verið lykilatriði kjarnsýrulyfja sem ekki er hægt að hunsa.Hins vegar geta kjarnsýrulyf haft áhrif á tjáningu gena sem valda sjúkdómum frá rótinni og geta náð raðsérhæfni á einsbasa stigi, sem hefur þá eiginleika að „meðhöndla grunnorsökina og meðhöndla einkennin“.Í ljósi breytileika sífellt fleiri sjúkdóma getur aðeins erfðameðferð náð varanlegum árangri.Með stöðugum framförum, fullkomnun og framförum tengdrar tækni, munu kjarnsýrulyf táknuð með andskynjunarkjarnsýrum, siRNA og kjarnsýruaptamerum örugglega setja af stað nýja bylgju í sjúkdómsmeðferð og lyfjaiðnaði.
Rtilvísanir:
[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Markaðsgreining á kjarnsýrulyfjum í mínu landi og mótvægisaðgerðir[J].Chinese Journal of Biological Engineering, 2021, 41(07): 99-109.
[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.Rannsóknarframfarir í lyfjafræði markaðssettra kjarnsýrulyfja[J].Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2020, 51(12): 1487-1496.
[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Greining á virkni og rannsóknaframvindu markaðssettra kjarnsýrulyfja[J].Chinese Journal of New Drugs, 2019, 28(18): 2217-2224.
Um höfundinn: Sha Luo, rannsóknar- og þróunarstarfsmaður í kínverskum læknisfræði, starfar nú hjá stóru innlendu lyfjarannsóknar- og þróunarfyrirtæki og hefur skuldbundið sig til rannsókna og þróunar nýrra kínverskra lyfja.
Skyldar vörur:
Pósttími: 19. nóvember 2021
