Heimild: Medical Micro
Eftir COVID-19 faraldurinn voru tvö mRNA bóluefni fljótlega samþykkt til markaðssetningar, sem hefur vakið meiri athygli á þróun kjarnsýrulyfja.Á undanförnum árum hefur fjöldi kjarnsýrulyfja sem geta orðið stórsmellur gefið út klínísk gögn sem ná yfir hjarta- og efnaskiptasjúkdóma, lifrarsjúkdóma og ýmsa sjaldgæfa sjúkdóma.Búist er við að kjarnsýrulyf verði næstu smásameindalyf og mótefnalyf.Þriðja stærsta tegund lyfja.
Kjarnsýrulyfjaflokkur
Kjarnsýra er líffræðilegt stórsameindaefnasamband sem myndast við fjölliðun margra núkleótíða og er eitt af grunnefnum lífsins.Kjarnsýrulyf eru margs konar óligoribonucleotides (RNA) eða oligodeoxyribonucleotides (DNA) með mismunandi virkni, sem geta beinlínis virkað á sjúkdómsvaldandi markgen eða mark-mRNA til að meðhöndla sjúkdóma á genastigi Hlutverk.
▲ Nýmyndunarferlið frá DNA til RNA í prótein (Myndheimild: bing)
Sem stendur eru helstu kjarnsýrulyf meðal annars andsense kjarnsýra (ASO), lítið truflandi RNA (siRNA), míkróRNA (miRNA), lítið virkjandi RNA (saRNA), boðbera RNA (mRNA), aptamer og ríbósím., Antibody nucleic acid conjugated lyf (ARC), o.fl.
Auk mRNA hafa rannsóknir og þróun annarra kjarnsýrulyfja einnig fengið meiri athygli undanfarin ár.Árið 2018 var fyrsta siRNA lyfið í heiminum (Patisiran) samþykkt og það var fyrsta kjarnsýrulyfið sem notaði LNP afhendingarkerfið.Á undanförnum árum hefur markaðshraði kjarnsýrulyfja einnig aukist.Á árunum 2018-2020 einum eru 4 siRNA lyf, þrjú ASO lyf voru samþykkt (FDA og EMA).Að auki hafa Aptamer, miRNA og önnur svið einnig mörg lyf á klínísku stigi.
Kostir og áskoranir kjarnsýrulyfja
Frá því á níunda áratugnum hefur rannsóknum og þróun nýrra lyfja sem byggjast á markmiðum smám saman aukist og mikill fjöldi nýrra lyfja hefur fundist;hefðbundin smásameinda efnalyf og mótefnalyf hafa bæði lyfjafræðileg áhrif með því að bindast markpróteinum.Markpróteinin geta verið Ensím, viðtakar, jónagöng osfrv.
Þrátt fyrir að lítil sameinda lyf hafi þá kosti að vera auðveld framleiðsla, gjöf til inntöku, betri lyfjahvörf og auðveld leið í gegnum frumuhimnur, hefur þróun þeirra áhrif á lyfjahæfni marksins (og hvort markpróteinið hafi viðeigandi vasabyggingu og stærð)., Dýpt, pólun osfrv.);Samkvæmt grein í Nature2018 geta aðeins 3.000 af ~20.000 próteinum sem eru kóðaðar af erfðamengi mannsins verið lyf og aðeins 700 hafa samsvarandi lyf þróuð (í Aðallega litlum sameindum).
Stærsti kosturinn við kjarnsýrulyf er að mismunandi lyf er aðeins hægt að þróa með því að breyta basaröð kjarnsýrunnar.Í samanburði við lyf sem vinna á hefðbundnu próteinstigi er þróunarferli þess einfalt, skilvirkt og líffræðilega sértækt;samanborið við erfðafræðilega DNA-stigsmeðferð, hafa kjarnsýrulyf enga hættu á samþættingu gena og eru sveigjanlegri við meðferð.Hægt er að stöðva lyfið þegar ekki er þörf á meðferð.
Kjarnsýrulyf hafa augljósa kosti eins og mikla sérhæfni, mikla skilvirkni og langtímaáhrif.Hins vegar, með mörgum kostum og hraðari þróun, standa kjarnsýrulyf einnig frammi fyrir ýmsum áskorunum.
Einn er RNA-breyting til að auka stöðugleika kjarnsýrulyfja og draga úr ónæmingargetu.
Annað er þróun burðarefna til að tryggja stöðugleika RNA í kjarnsýruflutningsferlinu og kjarnsýrulyfja til að ná til markfrumna/marklíffæra;
Þriðja er endurbætur á lyfjaafhendingarkerfinu.Hvernig á að bæta lyfjagjafakerfið til að ná sömu áhrifum með litlum skömmtum.
Efnafræðileg breyting á kjarnsýrulyfjum
Utanaðkomandi kjarnsýrulyf þurfa að yfirstíga fjölmargar hindranir til að komast inn í líkamann til að gegna hlutverki.Þessar hindranir hafa einnig valdið erfiðleikum við þróun kjarnsýrulyfja.Hins vegar, með þróun nýrrar tækni, hafa sum vandamálin þegar verið leyst með efnafræðilegum breytingum.Og byltingin í afhendingarkerfistækni hefur gegnt mikilvægu hlutverki í þróun kjarnsýrulyfja.
Efnafræðileg breyting getur aukið getu RNA lyfja til að standast niðurbrot af innrænum innkirtla og exonukleasum og aukið verulega virkni lyfja.Fyrir siRNA lyf getur efnafræðileg breyting einnig aukið sérhæfni andsense þráða þeirra til að draga úr virkni RNAi utan markhóps og breyta eðlisfræðilegum og efnafræðilegum eiginleikum til að auka afhendingargetu.
1. Efnafræðileg breyting á sykri
Á frumstigi kjarnsýrulyfjaþróunar sýndu mörg kjarnsýrusambönd góða líffræðilega virkni in vitro, en virkni þeirra in vivo minnkaði verulega eða glataðist alveg.Aðalástæðan er sú að óbreyttar kjarnsýrur eru auðveldlega brotnar niður af ensímum eða öðrum innrænum efnum í líkamanum.Efnafræðileg breyting á sykri felur aðallega í sér breytingu á 2-stöðu hýdroxýli (2'OH) sykurs í metoxý (2'OMe), flúor (F) eða (2'MOE).Þessar breytingar geta með góðum árangri aukið virkni og sértækni, dregið úr áhrifum utan markmiðs og dregið úr aukaverkunum.
▲Efnafræðileg breyting á sykri (mynd uppspretta: tilvísun 4)
2. Fosfórsýru beinagrind breyting
Algengasta efnafræðilega breytingin á fosfatsgrindinni er fosfórþíóat, það er súrefni sem ekki er brúandi í fosfatstoð kirnsins er skipt út fyrir brennisteini (PS-breyting).PS breytingin getur staðist niðurbrot á núkleasa og aukið samspil kjarnsýrulyfja og plasmapróteina.Bindingagetu, minnkar nýrnaúthreinsunarhraða og eykur helmingunartíma.
▲ Umbreyting fosfórþíóats (mynd uppspretta: tilvísun 4)
Þrátt fyrir að PS geti dregið úr sækni kjarnsýra og markgena, er PS-breyting vatnsfælna og stöðugri, svo það er enn mikilvæg breyting til að trufla litlar kjarnsýrur og andsense kjarnsýrur.
3. Breyting á fimm manna hringnum af ríbósa
Breytingin á fimm manna hringnum af ríbósa er kölluð þriðju kynslóðar efnafræðileg breyting, þar á meðal brúað kjarnsýru-læst kjarnsýru BNA, peptíð kjarnsýru PNA, fosfóródíamíð morfólínó fákirni PMO, þessar breytingar geta enn frekar aukið kjarnsýrulyf ónæmi fyrir kjarnasækni og bætt sérhæfni, osfrv.
4. Aðrar efnafræðilegar breytingar
Til að bregðast við mismunandi þörfum kjarnsýrulyfja gera vísindamenn venjulega breytingar og umbreytingar á basum og núkleótíðkeðjum til að auka stöðugleika kjarnsýrulyfja.
Hingað til eru öll RNA-miðuð lyf sem FDA hafa samþykkt efnafræðilega gerðar RNA hliðstæður, sem styðja notagildi efnabreytinga.Einþátta fákirni fyrir sérstaka efnabreytingaflokka eru aðeins mismunandi í röð, en þau hafa öll svipaða eðlis- og efnafræðilega eiginleika og hafa því sameiginlega lyfjahvörf og líffræðilega eiginleika.
Afhending og gjöf kjarnsýrulyfja
Kjarnsýrulyf sem byggja eingöngu á efnafræðilegum breytingum brotna samt auðveldlega niður hratt í blóðrásinni, það er ekki auðvelt að safnast fyrir í markvefjum og ekki auðvelt að komast í gegnum markfrumuhimnuna á áhrifaríkan hátt til að ná verkunarstaðnum í umfryminu.Þess vegna er þörf á krafti sendingarkerfisins.
Sem stendur er kjarnsýrulyfjaferjum aðallega skipt í veiru- og óveiruferjur.Hið fyrra felur í sér adenovirus-associated virus (AAV), lentivirus, adenovirus og retrovirus, o.s.frv. Þar á meðal eru lípíðberar, blöðrur og þess háttar.Frá sjónarhóli markaðssettra lyfja eru veiruferjur og lípíðberar þroskaðri við afhendingu mRNA lyfja á meðan lítil kjarnsýrulyf nota fleiri burðarefni eða tæknivettvang eins og lípósóm eða GalNAc.
Hingað til hafa flestar núkleótíðmeðferðir, þar með talið nánast öll viðurkennd kjarnsýrulyf, verið gefin á staðnum, svo sem augu, mænu og lifur.Núkleótíð eru venjulega stór vatnssækin fjölanjón og þessi eiginleiki gerir það að verkum að þau geta ekki auðveldlega farið í gegnum plasmahimnuna.Á sama tíma geta lækningalyf sem byggjast á fákjarna yfirleitt ekki farið yfir blóð-heilaþröskuldinn (BBB), þannig að sending til miðtaugakerfisins (CNS) er næsta áskorun fyrir kjarnsýrulyf.
Þess má geta að kjarnsýruraðarhönnun og kjarnsýrubreyting eru í brennidepli um þessar mundir hjá vísindamönnum á þessu sviði.Fyrir efnafræðilega breytingar, efnafræðilega breytta kjarnsýra, ónáttúruleg kjarnsýruröð hönnun eða endurbætur, kjarnsýrusamsetningu, ferjugerð, kjarnsýrumyndunaraðferðir osfrv. Tæknileg efni eru almennt einkaleyfisskyld umsóknarefni.
Tökum nýja kórónavírusinn sem dæmi.Þar sem RNA þess er efni sem er til í náttúrulegu formi í náttúrunni er ekki hægt að veita „RNA nýju kransæðaveirunnar“ einkaleyfi.Hins vegar, ef vísindamaður einangrar eða dregur RNA eða brot sem ekki eru þekkt í tækni úr nýju kransæðaveirunni í fyrsta sinn og beitir því (td umbreytir því í bóluefni), þá er hægt að veita bæði kjarnsýrunni og bóluefninu einkaleyfi í samræmi við lög.Að auki eru tilbúnar tilbúnar kjarnsýrusameindir í rannsóknum á nýju kransæðaveirunni, svo sem primers, rannsakar, sgRNA, vektorar o.s.frv., allar einkaleyfisskyldar hlutir.
Lokaorð
Ólíkt kerfi hefðbundinna efnafræðilegra lyfja með litlum sameindum og mótefnalyfja, geta kjarnsýrulyf framlengt uppgötvun lyfja til erfðafræðilegs stigs fyrir prótein.Það er fyrirsjáanlegt að með stöðugri útvíkkun ábendinga og stöðugri endurbótum á afhendingar- og breytingatækni muni kjarnsýrulyf gera fleiri sjúkdómssjúklinga vinsæla og sannarlega verða annar flokkur sprengiefna á eftir litlum sameindum efnalyfjum og mótefnalyfjum.
Viðmiðunarefni:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-dementia/
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Viskumeistari.„Greining á einkaleyfishæfi kjarnsýrulyfja“
4. CICC: kjarnsýrulyf, tíminn er kominn
Skyldar vörur:
Birtingartími: 24. september 2021
