Á bóluefnis- og heilsuráðstefnunni kölluðu sérfræðingar eftir því að „allir ættu að gefa gaum að mRNA bóluefnum, sem veita mönnum ótakmarkaða hugsun.Svo hvað nákvæmlega er mRNA bóluefni?Hvernig var það uppgötvað og hvert er notkunargildi þess?Getur það staðist COVID-19 sem geisar um allan heim?Hefur landið mitt þróað mRNA bóluefni með góðum árangri?Í dag skulum við fræðast um fortíð og nútíð mRNA bóluefna.

01
Hvað er mRNA í mRNA bóluefnum?

mRNA (Messenger RNA), það er boðberi RNA, er tegund einþátta RNA sem er umritað úr DNA streng sem sniðmát og ber erfðafræðilegar upplýsingar sem geta stýrt próteinmyndun.Í orðum leikmanna endurtekur mRNA erfðafræðilegar upplýsingar eins strengs tvíþátta DNA í kjarnanum og fer síðan úr kjarnanum til að framleiða prótein í umfryminu.Í umfryminu færast ríbósóm eftir mRNA, lesa basaröð þess og þýða það yfir í samsvarandi amínósýru og mynda að lokum prótein (mynd 1).

Mynd 1 mRNA vinnuferli

02
Hvað er mRNA bóluefni og hvað gerir það einstakt?

mRNA bóluefni koma mRNA sem kóðar sjúkdómssértæka mótefnavaka inn í líkamann og nota próteinmyndun hýsilfrumunnar til að búa til mótefnavaka og koma þannig af stað ónæmissvörun.Venjulega er hægt að búa til mRNA raðir sérstakra mótefnavaka í samræmi við mismunandi sjúkdóma, pakka og flytja inn í frumur með nýjum lípíð nanóberaögnum, og síðan eru mRNA raðir manna ríbósóma notaðar til að þýða mRNA raðir til að framleiða sjúkdómsmótefnavaka prótein, sem eru þekkt af sjálfsofnæmiskerfinu eftir seytingu til að mynda ónæmissvörun til að koma í veg fyrir sjúkdóminn (Figur).

Mynd 2. In vivo áhrif mRNA bóluefnis

Svo, hvað er einstakt við þessa tegund af mRNA bóluefni miðað við hefðbundin bóluefni?mRNA bóluefni eru nýjustu þriðju kynslóðar bóluefnin og frekari rannsókna er þörf til að auka stöðugleika þeirra, stjórna ónæmisgetu þeirra og þróa nýja afhendingartækni.

Fyrsta kynslóð hefðbundinna bóluefna inniheldur aðallega óvirkjuð bóluefni og lifandi veiklað bóluefni, sem eru mest notuð.Óvirkjuð bóluefni vísa til þess að fyrst rækta veirur eða bakteríur og síðan óvirkja þær með hita eða efnum (venjulega formalíni);lifandi veikt bóluefni vísa til sýkla sem stökkbreytast og veikja eituráhrif þeirra eftir ýmsar meðferðir.en heldur samt ónæmisgetu sinni.Að sáð hann inn í líkamann mun ekki valda sjúkdómum, en sýkillinn getur vaxið og fjölgað sér í líkamanum, komið af stað ónæmissvörun líkamans og gegnt hlutverki í að fá langtíma- eða ævilanga vernd.

Önnur kynslóð nýrra bóluefna inniheldur undireiningabóluefni og raðbrigða próteinbóluefni.Undireiningabóluefni er bóluefni undireiningabóluefni úr helstu verndandi ónæmisvaldandi þáttum sjúkdómsvaldandi baktería, það er, með efnafræðilegu niðurbroti eða stýrðri próteingreiningu, er sérstök próteinbygging baktería og veira dregin út og skimuð út.Bóluefni úr ónæmisfræðilega virkum bútum;raðbrigða próteinbóluefni eru mótefnavaka raðbrigðaprótein framleidd í mismunandi frumutjáningarkerfum.

Þriðja kynslóð háþróaða bóluefna inniheldur DNA bóluefni og mRNA bóluefni.Það er að setja veirugenbrotið (DNA eða RNA) sem kóðar tiltekið mótefnavaka prótein beint inn í líkamsfrumur dýra (bóluefnissprautun í mannslíkamann) og framleiða mótefnavaka próteinið í gegnum próteinmyndunarkerfi hýsilfrumunnar, sem hvetur hýsilinn til að framleiða ónæmi fyrir mótefnavaka próteinviðbrögðum til að ná þeim tilgangi að koma í veg fyrir og meðhöndla sjúkdóma.Munurinn á þessu tvennu er sá að DNA er fyrst umritað í mRNA og síðan er prótein búið til en mRNA er búið til beint.

03
Uppgötvunarsaga og notkunargildi mRNA bóluefnis

Þegar kemur að mRNA bóluefnum verðum við að nefna framúrskarandi kvenkyns vísindamann, Kati Kariko, sem hefur lagt traustan vísindarannsóknargrundvöll fyrir tilkomu mRNA bóluefna.Hún var full af rannsóknaráhuga á mRNA meðan hún var í námi.Á rúmlega 40 ára vísindaferli sínum varð hún fyrir ítrekuðum áföllum, sótti ekki í vísindarannsóknasjóði og hafði ekki stöðuga vísindarannsóknarstöðu, en hún hefur alltaf staðið fyrir mRNA-rannsóknum.

Kati Karito

Það eru þrír mikilvægir hnútar í tilkomu mRNA bóluefna.

Í fyrsta skrefi tókst henni að framleiða æskilega mRNA sameind með frumurækt, en hún lenti í vandræðum með að láta mRNA virka í líkamanum: eftir að mRNA var sprautað í músina myndi ónæmiskerfi músarinnar gleypa það.Svo hitti hún Weissman.Þeir notuðu sameind í tRNA sem kallast pseudouridine til að láta mRNA komast hjá ónæmissvöruninni.][2].
Í öðru skrefi, um 2000, rannsakaði prófessor Pieter Cullis lípíð nanótækni LNPs fyrir in vivo afhendingu siRNA fyrir genaþagnarforrit [3][4].Weissman samtökin Kariko o.fl.komist að því að LNP er hentugur burðarefni mRNA in vivo, og getur orðið dýrmætt tæki til að afhenda mRNA sem kóðar meðferðarprótein, og í kjölfarið sannreynt til að koma í veg fyrir zika veiru, HIV og æxli [5] ][6][7][8].

Í þriðja skrefinu, árin 2010 og 2013, fengu Moderna og BioNTech í röð einkaleyfisleyfi sem tengjast mRNA nýmyndun frá háskólanum í Pennsylvaníu til frekari þróunar.Katalin varð einnig aðstoðarforstjóri BioNTech árið 2013 til að þróa mRNA bóluefni frekar.

Í dag er hægt að nota mRNA bóluefni við smitsjúkdómum, æxlum og astma.Ef COVID-19 geisar um allan heim geta mRNA bóluefni gegnt hlutverki sem framvarðasveit.

04
Umsóknarhorfur fyrir mRNA bóluefni í COVID-19

Með heimsfaraldri COVID-19 vinna lönd hörðum höndum að því að þróa bóluefni til að hefta faraldurinn.Sem ný tegund bóluefnis hefur mRNA bóluefni gegnt leiðandi hlutverki í tilkomu nýja krúnufaraldursins.Mörg efstu tímarit hafa greint frá hlutverki mRNA í SARS-CoV-2 nýju kransæðavírnum (Mynd 3).

Mynd 3 Skýrsla um mRNA bóluefni til að koma í veg fyrir nýja kransæðaveiru (frá NCBI)

Í fyrsta lagi hafa margir vísindamenn greint frá rannsóknum á mRNA bóluefni (SARS-CoV-2 mRNA) gegn nýju kransæðavírnum í músum.Til dæmis: lípíðnanoparticle-encapsulated-nucleoside-modified mRNA (mRNA-LNP) bóluefni, stakskammta inndæling framkallar sterk CD4+ T og CD8+ T frumusvörun af gerð 1, langlíf plasma og minni B frumu svörun, og öflugt og viðvarandi hlutleysandi mótefnasvörun.Þetta gefur til kynna að mRNA-LNP bóluefni sé efnilegur frambjóðandi gegn COVID-19[9][10].

Í öðru lagi báru sumir vísindamenn saman áhrif SARS-CoV-2 mRNA og hefðbundinna bóluefna.Í samanburði við raðbrigða próteinbóluefni: mRNA bóluefni eru mun betri en próteinbóluefni í kímstöðvum viðbrögðum, Tfh virkjun, hlutleysandi mótefnaframleiðslu, sértækum minni B frumum og langlífum plasmafrumum [11].

Síðan, þegar SARS-CoV-2 mRNA bóluefnisframbjóðendur fóru í klínískar rannsóknir, komu fram áhyggjur um stuttan tíma bóluefnisverndar.Vísindamenn hafa þróað lípíð-hjúpað form af núkleósíð-breyttu mRNA bóluefni sem kallast mRNA-RBD.Ein inndæling getur myndað sterk hlutleysandi mótefni og frumuviðbrögð og getur nánast fullkomlega verndað módelmús sem smitast af 2019-nCoV, með miklu magni hlutleysandi mótefna sem haldið er í að minnsta kosti 6,5 mánuði.Þessar upplýsingar benda til þess að stakur skammtur af mRNA-RBD veiti langtímavörn gegn SARS-CoV-2 áskorun [12].
Það eru líka vísindamenn sem vinna að því að þróa ný örugg og áhrifarík bóluefni gegn COVID-19, eins og BNT162b bóluefnið.Verndaðir makakar frá SARS-CoV-2, vernduðu neðri öndunarvegi fyrir veiru-RNA, framleiddu mjög öflug mótefni og sýndu engin merki um aukningu sjúkdóms.Tveir umsækjendur eru nú í mati í I. áfanga rannsóknum og mat í alþjóðlegum stiga II/III rannsóknum er einnig í gangi og umsókn er handan við hornið [13].

05
Staða mRNA bóluefnis í heiminum

Sem stendur eru BioNTech, Moderna og CureVac þekktir sem þrír bestu mRNA meðferðarleiðtogar heims.Þar á meðal eru BioNTech og Moderna í fararbroddi í rannsóknum og þróun nýja kórónubóluefnisins.Moderna hefur einbeitt sér að rannsóknum og þróun mRNA-tengdra lyfja og bóluefna.COVID-19 fasa III prufubóluefnið mRNA-1273 er ​​ört vaxandi verkefni fyrirtækisins.BioNTech er einnig leiðandi mRNA lyfja- og bóluefnisrannsóknar- og þróunarfyrirtæki með alls 19 mRNA lyf/bóluefni, þar af 7 komin á klínískt stig.CureVac hefur einbeitt sér að rannsóknum og þróun mRNA lyfja/bóluefna og er fyrsta fyrirtækið í heiminum til að koma á fót GMP-samhæfri RNA framleiðslulínu, með áherslu á æxli, smitsjúkdóma og sjaldgæfa sjúkdóma.

Skyldar vörur:RNase hemill
Lykilorð: miRNA bóluefni, RNA einangrun, RNA útdráttur, RNase inhibitor

Tilvísanir: 1.K Karikó, Buckstein M , Ni H , o.fl.Bæling á RNA-þekkingu með tolllíkum viðtökum: Áhrif núkleósíðbreytinga og þróunaruppruni RNA[J].Immunity, 2005, 23(2):165-175.
2. K Karikó, Muramatsu H, velska FA, o.fl.Innlimun pseudouridins í mRNA gefur betri ónæmisvaldandi vektor með aukinni þýðingargetu og líffræðilegum stöðugleika[J].Sameindameðferð, 2008.3.Chonn A, Cullis PR.Nýlegar framfarir í lípósómtækni og notkun þeirra fyrir almenna genasendingu[J].Advanced Drug Delivery Review, 1998, 30(1-3):73.4.Kulkarni JA, Witzigmann D, Chen S, et al.Lipid Nanoparticle Technology for Clinical Translation of SiRNA Therapeutics[J].Reikningar efnarannsókna, 2019, 52(9).5.Kariko, Katalin, Madden o.fl.Tjáningarhvörf á núkleósíð-breyttu mRNA sem er afhent í lípíð nanóögnum til músa eftir ýmsum leiðum [J].Journal of Controlled Release Stjórnartíðindi Controlled Release Society, 2015.6.Zika veiruvörn með einni lágskammta núkleósíð-breyttri mRNA bólusetningu[J].Náttúra, 2017, 543(7644):248-251.7.Pardi N, Secreto AJ, Shan X, o.fl.Gjöf á núkleósíð-breyttu mRNA sem kóðar víðtækt hlutleysandi mótefni verndar manngerðar mýs gegn HIV-1 áskorun[J].Náttúrusamskipti, 2017, 8:14630.8.Stadler CR, B?Hr-Mahmud H, Celik L, o.fl.Brotthvarf stórra æxla í músum með mRNA-kóðuðum tvísérhæfðum mótefnum [J].Náttúrulækningar, 2017.9.NN Zhang, Li XF, Deng YQ, o.fl.Hitaþolið mRNA bóluefni gegn COVID-19[J].Cell, 2020.10.D Laczkó, Hogan MJ, Toulmin SA, o.fl.Ein bólusetning með núkleósíð-breyttum mRNA bóluefnum kallar fram sterk frumu- og húmorónæmissvörun gegn SARS-CoV-2 í músum - ScienceDirect[J].2020.11.Lederer K, Castao D, Atria DG, o.fl.SARS-CoV-2 mRNA bóluefni stuðla að öflugum mótefnavaka-sértækum kímstöðvum sem tengjast hlutleysandi mótefnamyndun[J].Ónæmi, 2020, 53(6):1281-1295.e5.12.Huang Q, Ji K, Tian S, o.fl.Einskammta mRNA bóluefni veitir langtímavörn fyrir hACE2 erfðabreyttar músir frá SARS-CoV-2[J].Náttúrusamskipti.13.Vogel AB, Kanevsky I, Ye C, o.fl.Ónæmisvaldandi BNT162b bóluefni vernda rhesus macaques frá SARS-CoV-2[J].Náttúran, 2021:1-10.